Tom Wesselmann est né à Cincinnati, dans l'Ohio, le 23 février 1931. Il fréquente le Hiram College dans l'Ohio de 1949 à 1951 avant d'entrer à l'université de Cincinnati. En 1953, ses études sont interrompues par un engagement de deux ans dans l'armée, pendant lequel il commence à réaliser des bandes dessinées. Il retourne à l'université en 1954 et obtient une licence en psychologie en 1956. À cette époque, il décide de poursuivre une carrière dans la caricature et s'inscrit à l'Art Academy of Cincinnati. Après avoir obtenu son diplôme, il s'installe à New York, où il est accepté à la Cooper Union et où il se concentre sur les beaux-arts. Il obtient son diplôme en 1959.
Wesselmann est devenu l'un des principaux artistes Pop américains des années 1960, rejetant l'expressionnisme abstrait au profit des représentations classiques du nu, de la nature morte et du paysage. Il crée des collages et des assemblages en incorporant des objets quotidiens et des supports publicitaires dans le but de créer des images aussi puissantes que l'expressionnisme abstrait. Il est peut-être surtout connu pour sa grande série « American Nude » aux formes sensuelles et aux couleurs intenses. Dans les années 1970, Wesselmann développe ses idées notamment avec sa grande série « Standing Still Life », composée de toiles de forme libre, représentant de petits objets intimes à grande échelle. En 1980, Wesselmann, qui utilise désormais le pseudonyme de Slim Stealingworth, écrit une autobiographie qui documente l'évolution de son travail artistique. Il crée ses premières œuvres en métal. Il est à l'origine du développement d'une méthode de découpe au laser, qui lui permet de traduire fidèlement ses dessins en métal découpé. Dans les années 1990 et au début des années 2000, l'artiste développe ces thèmes, créant des images abstraites en trois dimensions qu'il décrit comme un retour à ses premiers travaux de 1959. Dans les dernières années de sa vie, il revient à la forme féminine dans sa série de peintures à l'huile sur toile « Sunset Nudes », dont les compositions audacieuses, l'imagerie abstraite et les teintes sanguines rappellent souvent les odalisques d'Henri Matisse.
Wesselmann a vécu et travaillé à New York pendant plus de quarante ans. Il y est décédé le 17 décembre 2004.